Sauter Universitetshospital Ulm


Site: www.uniklinik-ulm.de

Vira modulerer adskillige cellulære veje og kaprer en overflod af værtsfaktorer for at sikre effektiv replikation og spredning. F.eks. Udnytter mange virale patogener den cellulære serinprotease-furin til den proteolytiske modning af deres kappeglycoproteiner. Vores laboratorium har for nylig identificeret guanylat-bindende proteiner 2 og 5 (GBP2 og GBP5) som to IFN-inducerbare værtsfaktorer, der reducerer den proteolytiske aktivitet af furin (Braun og Hotter et al., 2019). Som et resultat er omdannelsen af ​​HIV-1-konvolutten (Env) -forløber gp160 til funktionel moden gp120 / gp41-trimer forringet. Da denne proces er HIV-1-positiv for membranfusion, er virale partikler produceret i nærvær af GBP2 og GBP5 kun dårligt infektiøse. Tilsvarende begrænser GBP2 og GBP5 således replikation af yderligere furinafhængige vira, inklusive Zika, mæslinger og stærkt patogen aviær influenza A-virus (figur 1). I modsætning hertil reduceres ikke infektionsevne af virioner, der bærer det protease-uafhængige glycoprotein fra vesikulær stomatitisvirus. Mutationsanalyser afslørede, at den antivirale aktivitet af GBP2 og GBP5 kræver et C-terminal lipidmembrananker, men ikke deres GTPase-aktivitet. Desuden viser vores resultater, at ekspression af GBP2 og GBP5 er drevet af endogene retrovirale promotorer, der aktiveres ved virusinfektion.

Jun.Prof. Daniel Sauter

Jun.Prof. Daniel Sauter

Telefon: +49731 500 65169 Fax: +49731 500 65153 E-mail: [email protected] Adresse: Meyerhofstr. 1 89081 Ulm Bygning: N27 værelse 2.072

Da furin og spaltning og aktiverer en række værtscellefaktorer såvel som bakterietoksiner, kan regulering af GBP2 og GBP5 muligvis spille en vigtig rolle ud over virale infektioner (Braun og Sauter et al., 2019). Faktisk hæmmer GBP2 og GBP5 således den proteolytiske modning af cellulære proteiner, herunder faktorer, der er involveret i tumorudvikling (Braun og Hotter et al., 2019). For bedre at forstå rollen GBP2 og GBP5 i proteolytisk proteinmodning undersøger vi i øjeblikket, om disse to proteiner interfererer med modning og aktivitet af furin eller så.

Modulering af NF-KB aktivering ved primære lentivira

Den cellulære transkriptionsfaktor NF-kB regulerer ekspressionen af ​​gener involveret i inflammation og immunitet, herunder interferon-stimulerede gener, der beskytter mod virale patogener. Alligevel er NF-kB ikke kun en nøglemedler af antivirale immunresponser, men også udnyttet af mange vira til transkription af virale gener. Replikering af HIV afhænger for eksempel af bindingen af ​​NF-kB p65 / p50 heterodimerer til den virale LTR-promotor.
Vi har tidligere vist, at primære lentivirus tæt regulerer aktiveringen af ​​denne transkriptionsfaktor gennem deres replikationscyklus. Det tidlige protein Nef fra de fleste primade lentivira øger aktiveringen af ​​NF-kB for at initiere LTR-afhængig viral genekspression, Vpu inhiberer aktiveringen af ​​NF-kB i senere stadier af induktionen af ​​antiviralt immunrespons (Sauter et al., 2015; Heusinger og Kirchhoff, 2017). Transkriptomanalyser af HIV-1 inficerede primære celler afslørede, at Vpu udøver brede immunsuppressive virkninger, da dens evne til at hæmme NF-κB-aktivering reducerer ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, restriktionsfaktorer og andre antivirale gener (Langer, Hammer og Hopfensperger et al., 2019).
Vira, der ikke koder a vpu geninitiering alternative strategier til at forhindre immunaktivering efter NF-kB-afhængig initiering af viral genekspression. F.eks. Nef-proteiner fra de fleste vira, der sprøjter a vpu ned-modulere T-celle receptoren CD3 fra celleoverfladen. Denne Nef-funktion gik tabt i de fleste vpu-at udtrykke vira, der antyder, at erhvervelsen af ​​Vpu-medieret NF-KB-inhibering kan have reduceret selektionstrykket til undertrykkelse af T-celle-aktivering ved Nef. Vi har for nylig identificeret to vira, SIVcol og SIVolc, som har endnu en strategi, og bruger deres Vpr-protein til at undertrykke NF-kB-medieret immunaktivering (Hotter og Krabbe et al., 2017). Interessant nok maler disse vira a vpu genet og CD3-nedmodulationsfunktionen af ​​Nef. I et samarbejde-forskningsprojekt identificerede vi HIV-2 Vpx som en hæmmer af NF-KB-drevet genekspression (Landsberg et al., 2018). Primate-lentivira har således udviklet sig mindst fire uafhængige mekanismer til at hæmme ekspressionen af ​​cellulære NF-kB målgener (figur 2)..
Da kronisk (NF-KB-drevet) immunaktivering er et kendetegn ved AIDS, vil vores fund hjælpe med til bedre at forstå patofysiologien for HIV. Især spiller NF-kB en nøglerolle i reaktionen af ​​HIV fra latenstid. Således kan forståelse af det molekylære grundlag af NF-kB-modulering med HIV og beslægtede lentivira også føre til nye fremgangsmåder til at genaktivere virussen til "kick and kill" -kurstrategier.

Related Posts

  • Saarlands universitetshospital – lom

    forskning Hvad er FACTScience, og hvad er kriterierne for LOM?? FACTScienc e er PostgreSQL-baseret databasesoftware fra QLEO Science GmbH, der bruges til…

  • Arv: grad af forhold, der bestemmes af retten

    arv Arvelov regulerer aktiverne for de overlevende pårørende Hvis der ikke foreligger en hensigtserklæring i form af en effektiv testament, træder den…

  • USAs stater – 50 stater på kortet over USA

    Stater i USA – 50 individuelle stater ”I år er det afsted til USA.” Enhver, der rapporterer om sine ferieplaner, venter på interesserede henvendelser….

  • Gaver til den 1.

    Gaver til den første fødselsdag Hver fødselsdag er en dejlig grund til at fejre og 1. fødselsdag er naturligvis meget speciel! Et år lidt ny…

Like this post? Please share to your friends:
Christina Cherry
Leave a Reply

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: